Sông Euphrates là nền tảng cho nền văn minh trồng trọt đầu tiên ở Sumer, khởi nguồn từ thiên niên kỷ 4 trước công nguyên. Rất nhiều thành phố cổ đại quan trọng nằm dọc theo con sông, bao gồm Mari, Sippar, Nippur, Shuruppak, Uruk, Ur và Eridu. Thung lũng dọc sông tạo nên vùng trung tâm của khu vực sau này sẽ trở thành những đế chế hùng mạnh của người Babylon và Assyria. Trong vài thế kỷ, dòng sông là ranh giới tự nhiên giữa các đế chế Ai Cập và La Mã cổ đại với đế chế Ba Tư. Ngoài ra, trận Karbala đã diễn ra trên bờ sông Euphrates.